Red Dead Redemption 2 spielt gegen Ende des Wilden Westens im Jahre 1899. Der Protagonist Arthur Morgan ist ein „Outlaw“, der mit der Bande von Dutch van der Linde Verbrechen begeht.

Nach einem schiefgegangenen Überfall muss die Gang aus ihrem Versteck in Blackwater fliehen und versuchen, die Vereinigten Staaten nach Osten zu durchqueren, um den Gesetzeshütern zu entkommen. Um ihre Flucht zu finanzieren, überfällt die Bande einen Zug des reichen Ölmagnaten Leviticus Cornwall.

Der wütende und nach Rache suchende Cornwall beauftragt die Pinkerton Detective Agency ,eine gut organisierte Detektei, die Bande zu stellen und festzunehmen. Während des gesamten Spiels wird die Bande von den Pinkerton-Agenten Milton und Ross gejagt und muss fortwährend weiterziehen, um der Strafverfolgung zu entgehen. Arthur und der Rest der Bande erfüllen zahlreiche Aufgaben und Raubüberfälle, um die Bande über Wasser zu halten, wohingegen Dutch ständig den letzten und ultimativen Raubüberfall verspricht, der finanzielle Sicherheit und Freiheit bringen soll.

Die Geschichte ist in 6 Kapitel und zwei Epiloge aufgeteilt.